Palmezzano nacque tra il 1458 e il 1460 a Forlì. La sua attività artistica è straordinariamente longeva. Circa sessanta anni dalle prime prove documentate del 1484 alla morte. La sua attività lo impose in Romagna, a partire dalla fine del Quattrocento, come protagonista indiscusso della pittura del periodo.
Specie agli inizi, nelle sue pale spaziose, dove la luce conferisce alle forme una nitidezza d’alabastro, amò firmarsi “Marcus de Melotiis”. Cioè Marco di Melozzo, dichiarando così scopertamente i suoi debiti nei confronti del concittadino illustre che gli era stato maestro.
Forse fu proprio Melozzo a portarlo giovanissimo a Roma dove conobbe la pittura del periodo. Da Antoniazzo Romano ai pittori umbri e alla introduzione della decorazione a grotteshe o con richiami alle scoperte archeologiche.
Fra il 1493 e il 1494, Palmezzano restò a Forlì con Melozzo per aiutarlo nella realizzazione delle decorazioni della cappella Feo nella Chiesa di San Biagio. Successivamente andò distrutta durante la Seconda Guerra Mondiale.
Poi, nel 1495 aprì bottega a Venezia, con una esperienza di breve durata. Ma di cui restò traccia indelebile nella sua pittura, nel gusto per i paesaggi, nella tersità luminosa e per la presenza nelle pale di architetture complesse.
Poi, rientrato in Romagna realizzò alcuni capolavori giovanili. Come l’Annunziazione di Forlì e la faentina Pala di San Michelino eseguita tra il 1497 e il 1500.
Nel 1502, si reca a Matelica a porre in opere un suo sontuoso altare per i francescani, ed è certo che dovette sostare a Pesaro davanti alla pala dell’Incoronazione della Vergine di Giovanni Bellini.
Il trentennio di attività che segue, fu soprattutto la storia del successo di Palmezzano in Romagna, dell’affermazione incontrastata del suo modello di pala prospettica, della sua pittura compatta e lucente.
Alcune opere sono conservate a Brera tra le quali; L’ Incoronazione della Vergine con i Santi Francesco e Benedetto, Testa recisa di San Giovanni Battista e la Adorazione del Bambino.